Alice: Madness Returns spielt rund 10 Jahre nach dem ersten Teil. Nachdem Alice aus dem Irrenhaus Rutledge entlassen wurde, lebt sie nun in einem Waisenhaus in London. Durch die Erinnerungen an den Tod ihrer Eltern immer noch stark traumatisiert, versucht sie mit Hilfe des Psychiaters Dr. Angus Bumby mit ihren seelischen Problemen fertig zu werden. Als Alice nach einer Therapiestunde auf der Straße einer Katze begegnet, folgt sie dieser und stößt dabei auf eine alte Krankenschwester des Irrenhauses namens Witless. Als diese von Alice Geld erpressen will, bekommt Alice plötzlich heftige Visionen und landet schließlich im Wunderland. Hier trifft sie auf ihren alten Bekannten, die Grinsekatze, die ihr vom Wandel und der Zerstörung des Wunderlands erzählt.
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